Aktivní metabolity vitamínu D při léčbě různých forem osteoporózy


Shrnutí Podle definice WHO je osteoporóza systémové metabolické onemocnění skeletu, charakterizované snížením kostní hmoty a zhoršenou mikroarchitekturou kostní tkáně, což zase vede ke zvýšené křehkosti kostí a tendenci ke zlomeninám. Osteoporóza je tedy strukturální onemocnění, při kterém dochází na pozadí nedostatečné tvorby kostí ke zvýšení její destrukce.

Kostní tkáň je metabolicky aktivní, neustále aktualizovaný systém. Během života člověka v něm neustále dochází k přestavbě cyklů, které jsou zajištěny dvěma hlavními procesy: destrukcí staré kosti (kostní resorpce), doprovázenou destrukcí a odstraněním minerálních látek a organické matrice a následným vznikem nové kosti, která spočívá v syntéze nové kostní matrice. a jeho mineralizace.

Nerovnováha mezi procesy remodelace kostí (dominance kostní resorpce nad tvorbou kostí) je ústředním článkem v patogenezi osteoporózy. Předpokládá se, že tato nerovnováha odráží porušení základních mechanismů systémové hormonální a lokální (cytokinové) regulace aktivity kostních buněk u geneticky predisponovaných osob. V podmínkách progresivního deficitu estrogenů v období před a zejména v období po menopauze u žen, somato-and andropause u mužů, zhoršeného metabolismu vápníku v reakci na nedostatek vitamínu D a sekundárního hyperparatyreoidismu u senilních a starších pacientů, snížení produkce osteoprotegerinů, je aktivován proces resorpce kosti; a tvorba nové kosti je významně inhibována a zpožděna.

Podle údajů Světové zdravotnické organizace zaujímá osteoporóza 4. místo z hlediska prevalence mezi neinfekčními patologiemi po onemocněních kardiovaskulárního systému, rakoviny a diabetu. Osteoporóza způsobuje zlomeniny. Osteoporotická fraktura se tedy vyskytuje u každé 3. ženy a každého 8. muže nad 50 let [1]. Postmenopauzální osteoporóza je zaznamenána u ~ 30% žen a osteopenie - téměř v polovině. U ženy ve věku 50 let je riziko zlomeniny obratlového těla 15,5%, krčku femuru - 17,5%, karpální kosti - 16,0% [2]. U starších lidí způsobuje osteoporóza téměř všechny fraktury kyčelního kloubu, to znamená, že tato lokalizace zlomenin má nejdramatičtější následky, protože každý pátý pacient zemře během následujících 6 měsíců a každý třetí pacient potřebuje dlouhodobou péči [3].

Vzhledem k těmto nepodnětným statistikám je velmi důležité organizovat vhodná preventivní opatření. V této souvislosti je významným faktorem prevence osteoporózy maximální setrvačná hmota, která se dosahuje ve věku 20-30 let. Zvýšení kostní hmoty o 10% odkládá nástup osteoporózy v průměru o 13 let. Zároveň pro následné zdravé stárnutí kostní tkáně, která začíná ve věku asi 40 let, je nutné udržet aktivní životní styl, zajistit vyváženou stravu a pečovat o zdraví hormonálního systému.

Diagnóza osteoporózy je založena na stanovení minerální hustoty kostí (BMD) podle T-kritéria v jednotkách SD. Vzhledem k tomu, že jako varianta normy se výkyvy tohoto ukazatele pohybují v rozmezí od +1,0 do –1,0, osteopenie a preklinická osteoporóza jsou stanoveny, pokud jsou hodnoty BMD v rozmezí –1,0... –2,5 a samotná osteoporóza při hodnotě T Kritérium ®, vyvinuté WHO. Princip metodiky FRAX ® je založen na vytvoření individuálního modelu pro každou osobu na základě dostupných rizikových faktorů a údajů o BMD krčku femuru. Metoda poskytuje kvantitativní vyhodnocení celkového rizika na základě matematické analýzy existujících rizikových faktorů osteoporózy. Zavedení techniky FRAX® umožňuje bez kostní denzitometrie detekovat větší počet pacientů, kteří potřebují léčbu a preventivní opatření. Pro potvrzení tohoto předpokladu byla tato studie plánována pro pracující.

Je třeba poznamenat, že riziková skupina zlomenin zahrnuje pacienty, jejichž BMD je –1,5 SD, riziko zlomenin zůstává nízké, ale potřebují vhodnou prevenci osteoporózy.

V praxi ⅓ ženy v období postmenopauzy vykazují osteoporózu a pouze only z nich je diagnostikováno. Pouze ⅓ pacienti s diagnostikovanou osteoporózou předepisují adekvátní léčbu, která následuje pouze u nich [4-7].

Hlavním cílem léčby osteoporózy je zabránit tvorbě zlomenin, což je zajištěno zlepšením kvality kostní tkáně, zvýšením BMD a prevencí pádů. V této souvislosti je důležitým cílem včasné diagnostiky a léčby osteoporózy prevence první osteoporotické fraktury, a tedy prevence osteoporotické kaskády. Osteoporotická kaskáda v první fázi předpokládá zlomeninu předloktí, což zvyšuje pravděpodobnost vertebrální zlomeniny o 2 krát, což zase zvyšuje pravděpodobnost zlomeniny kyčle 5krát. Ta zvyšuje pravděpodobnost úmrtí dvakrát.

Při léčbě pacientů s postmenopauzální osteoporózou je důležité provádět základní terapii - předepisování preparátů vitamínu D a vápníku. Tato potřeba je dána skutečností, že podle výzkumných údajů asi 2 ze 3 žen s osteoporózou nedostávají dostatek vitaminu D [8].

Funkčním ukazatelem hladiny vitamínu D je koncentrace 25 (OH) D - hlavního cirkulujícího metabolitu vitamínu D v krevním séru. Nedostatek vitamínu D je stanoven při koncentraci 25 (OH) D> 30 ng / ml a nedostatek je dvakrát vyšší než při použití vitamínu D v kombinaci s vápníkem s podobnými charakteristikami bezpečnostního profilu [18]. Kromě toho je alfacalcidol v dávce 1 µg / den dvakrát účinnější v prevenci zlomenin ve srovnání s vitaminem D [19].

Použití alfakalcidolu u starších osob s nízkou clearance kreatininu může statisticky významně snížit riziko pádů o 71% ve srovnání s placebem [20].

Účinky alfacalcidolu na regeneraci kostní tkáně

Různé formy D-deficience jsou vždy doprovázeny tvorbou křehkého regenerátu, což významně zvyšuje riziko nesousnutí. Jmenování alfakalcidolu v dávce 1,0 µg / den přispívá k vytvoření úplné regenerace [21]. Současně užívání alfacalcidolu v pooperačním období u pacientů se zlomeninami krčku femuru v dávce 0,5–1,0 mcg / den snižuje dobu hospitalizace a zlepšuje výsledky léčby [22, 23]. Alfacalcidol v dávce 1 µg / den během osteosyntézy zlomenin urychluje regeneraci kostí, zkracuje dobu léčby. Tloušťka a BMD nově vytvořené kortikální vrstvy se významně zvyšuje [21, 24].

Slibnou oblastí pro použití alfacalcidolu je jeho podávání po chirurgickém zákroku náhrady endoprotézy kyčelního kloubu za účelem prevence vzniku nestability endoprotézy a urychlení rehabilitace. V tomto případě má alfakalcidol účinek jak na kostní tkáň - snížení projevů osteoporózy a osteopenie, tak i na svalovou svalovou sílu a prevenci pádů. Aseptický zánět v oblasti kontaktu nohy endoprotézy s kostí je jednou z důležitých příčin nestability endoprotézy. Trvalé použití Alpha D3-Teva (alfacalcidol) v dávce 0,5–1,0 a 0,75–1,25 µg / den po operaci po dobu 8–12 měsíců u pacientů se středním a vysokým rizikem nestability endoprotézy umožňuje v 83% případů vyhnout se vývoji nestabilitu a urychluje rehabilitaci pacientů [25].

Použití alfacalcidolu při renální osteodystrofii

Renální osteodystrofie je řada změn kostry, které se vyvíjejí na pozadí zhoršeného metabolismu vápníku a fosforu u pacientů s chronickým selháním ledvin. Toto onemocnění se vyskytuje u 75-100% pacientů se sníženou clearance kreatininu (<60 мл/мин) [26], у 75% — с хронической болезнью почек и сниженным клиренсом креатинина (<60 мл/мин) [27]. Кроме того, течение ренальной остеодистрофии ухудшает вторичный гиперпаратиреоз, что проявляется при падении клиренса креа­тинина <40 мл/мин [28].

Systémové poškození metabolismu kost-minerál v důsledku chronického onemocnění ledvin se projevuje sníženým metabolismem vápníku, fosforu, vitamínu D nebo parathormonu, metabolismu kostní tkáně, mineralizace, objemu, lineárního růstu nebo jeho síly, kalcifikace cév nebo tkáně [29].

Terapeutické účinky alfa D3-Teva na pozadí renální osteopatie spočívá ve zvýšení aktivní absorpce vápníku ve střevě, snížení parathormonu v krvi, snížení závažnosti bolesti kostí a svalů a normalizaci remodelace kostí zvýšením mineralizace kostí.

Při užívání aktivních metabolitů vitamínu D (alfakalcidol a kalcitriol) dochází k ekvivalentnímu zvýšení plazmatických hladin vápníku, zatímco užívání alfacalcidolu je doprovázeno intenzivnějším poklesem hladiny parathormonu a účinné tvorby kostí [30, 31].

Alfacalcidol a bisfosfonáty v léčbě osteoporózy

V současné době jsou k dispozici výsledky experimentálních a klinických studií, z čehož vyplývá pozitivní účinek kombinace alfakalcidolu s bisfosfonáty. Hlavním cílem působení bisfosfonátů je inhibice kostní resorpce snížením aktivity osteoklastů. Podle různých autorů je rezistence na bisfosfonáty zaznamenána u 11–53% pacientů. Rezistenci na bisfosfonáty lze překonat kombinační terapií s alfacalcidolem. Jako výsledek léčby pacientů s postmenopauzální osteoporózou bylo zjištěno, že alendronát (v dávce 70 mg / týden) v kombinaci s alfacalcidolem (1 µg / den) má ve srovnání s monoterapií výrazný účinek v takových ukazatelích, jako je zvýšení minerální hustoty obratlovců a děložního hrdla. femur, snížená bolest páteře a riziko zlomeniny [32].

Takže alfa d3-Přípravek Teva (alfacalcidol) je vícezložkový lék, jehož cílem je snížení rizika zlomenin a prevence pádů u různých typů osteoporózy.

Vitamin D přípravky pro osteoporózu

Vitamin D přípravky mají mnohostranný účinek. Přípravky vitamínu D se podílejí na regulaci metabolismu vápníku a fosforu, jakož i na procesu tvorby kostí.

Jaký je mechanismus účinku těchto přípravků vitamínu D? Především ovlivňují vstřebávání vápníku ve střevě, čímž zvyšují jeho koncentraci v krvi. Přípravky vitamínu D také stimulují práci osteoblastů (buněk pro tvorbu kostí), zlepšují mineralizaci kostí.

Po požití se vitamín D metabolizuje, to znamená, že se přemění na jiné látky. Tyto metabolity jsou aktivní, tj. Mají schopnost projevovat specifický účinek. Aktivní metabolity léčiv vitamínu D zahrnují kalcitriol a alfacalcidol. Tyto látky mohou nezávisle působit ve formě preparátů vitamínu D.

Vysoká hladina kalcitriolu aktivuje aktivitu alfakalcidolu a je zase hlavním účastníkem procesu hojení mikrofraktur, tvorby mikromoleku, čímž se zvyšuje hustota a síla kostní tkáně.

Preparáty vitaminu D se používají jak pro terapeutické, tak pro profylaktické účely.

V současné době existují 3 skupiny drog:

  1. nativní vitamíny - vitamín D2 (ergokalciferol) a vitamin D3 (cholekalciferol)
  2. Analogy vitaminu D - tahistin, používá se hlavně se sníženým obsahem vápníku v krvi
  3. aktivní metabolity vitamínu D - kalcitriol a alfacalcidol

Přehled hlavních přípravků vitamínu D

Ergocalciferol

Ergocalciferol je jedním z prvních přípravků vitamínu D, který byl použit k léčbě osteoporózy. Kromě toho se aktivně používá k léčbě křivice u dětí a osteomalacie.

V prvních 5-10 letech po nástupu menopauzy je nepraktické předepisovat přípravky vitaminu D, protože k rozvoji osteoporózy v této kategorii dochází v důsledku poklesu a deficitu estrogenu.

Výsledkem výzkumu bylo, že při předepisování nízkých dávek vitaminu D2 ženám této skupiny (400 IU D2 a 2 g vápníku) došlo po 4 měsících ke snížení destrukce kostí a při předepisování velkých dávek (50 000 IU) bylo během roku pozorováno nejen snížení destrukce. ale také snížení rychlosti tvorby kosti.

Proto je takový lék dobře předepsán pro senilní (senilní) osteoporózu. Bylo prokázáno, že jeho použití u lidí starších 75 let snižuje četnost zlomenin.

Vitamín D2 spolu s přípravky z vápníku, které jsem zmínil v předchozím článku, se častěji používá k prevenci osteoporózy.

Americká národní nadace pro studium osteoporózy vypracovala doporučení týkající se užívání přípravků vitamínu D, které jsou v naší zemi přijímány.

  • Vymenování přípravků vitamínu D a vápníku nevyžaduje stanovení minerální hustoty kostí (BMD).
  • Jako prostředek prevence jsou nákladově efektivní u žen s normální BMD.
  • Jmenování jejich zvláště účinných ve stáří starších a senilních, kteří mají predispozici k deficitu vitaminu D. t
  • Při užívání doplňků vitamínu D a vápníku se riziko zlomenin snižuje nejméně o 10%.
  • Bez ohledu na příjem jiných antiosteoporotických léků by vápník a vitamin D neměly být v potravinách v deficitu.

Kontraindikace pro jmenování vitaminu D2 jsou:

  1. hyperkalcémie (zvýšená hladina vápníku v krvi)
  2. aktivní formy plicní tuberkulózy
  3. onemocnění trávicího traktu (peptický vřed žaludku a dvanáctníku)
  4. akutních a chronických onemocnění jater a ledvin

Kontraindikace pro jmenování vitaminu D3 jsou:

  1. selhání ledvin
  2. myelom
  3. kostních metastáz
  4. sarkoidóza
  5. předávkování vitamínem D3
  6. osteoporóza, která je způsobena imobilizací (sádra)
  7. ledvinové kameny
  8. zvýšené vylučování vápníku v moči

Aktivní metabolity vitaminu D

Někteří výzkumníci se domnívají, že účinnost nativních přípravků vitamínu D je příliš nízká, a proto preferují aktivní metabolity vitamínu D.

Tyto léky však mají tzv. Účinek závislý na dávce. Čím vyšší je dávka léčiva, tím výraznější je nárůst kostní hmoty (až o 11%). To je však stále méně výrazné než u nativních přípravků vitamínu D.

Po vysazení aktivních metabolitů dochází k rychlému poklesu BMD u obratlů. Někteří vědci se domnívají, že tyto léky mají analgetický účinek.

Frekvence zlomenin při užívání alfacalcidolu a kalcitriolu je snížena, ale pouze zlomeniny páteře, tyto léky neovlivňují četnost zlomenin krčku femuru, na rozdíl od léků D3 a D2. Pokud ale porovnáme alfakalcidol a kalcitriol, pak podle prevence zlomenin je kalcitriol horší než alfacalcidol.

Indikace pro léčbu aktivních metabolitů vitaminu D: t

  1. renální osteodystrofie
  2. osteoporózy se snížením absorpce vápníku ve střevě
  3. senilní osteoporóza
  4. hypoinsolace (nedostatek slunečního světla)
  5. osteoporózy s diabetem
  6. chirurgická léčba hyperparatyreózy
  7. křivice

Kontraindikace užívání těchto léků:

  1. vysoká hladina vápníku v krvi
  2. vysoké hladiny hořčíku v krvi
  3. zvýšený krevní fosfor (s výjimkou stavu způsobeného hyperparatyreózou)
  4. předávkování vitaminem D.

Počáteční denní dávka kalcitriolu je 0,25 μg, může být zvýšena na 0,5-1,0 μg denně po stabilizaci ionizovaného vápníku v krvi. Lék je předepsán 2x denně.

Alfacalcidol se podává 1 krát denně, ale pokud denní dávka překročí 0,5 μg, pak se rozdělí na 2 dávky. Počáteční dávka je podobná počáteční dávce kalcitriolu.

Léčba aktivními metabolity vyžaduje neustálé monitorování vápníku, fosforu a vápníku v moči.

Při zvýšení hladiny vápníku v krvi nad 0,75 mmol / l je nutné přerušit léčbu po dobu 1-1,5 týdnů a poté zahájit nový cyklus se sníženou dávkou.

Při stabilizaci ukazatelů by měla být kontrola vápníku, fosforu a hořčíku prováděna nejméně 1 krát za 3 měsíce, krevní kreatinin - 1 krát za 2 - 3 měsíce, ALT, AST, alkalická fosfatáza - 1x za šest měsíců.

V dalším článku se budu dále zabývat léky pro léčbu osteoporózy a konkrétněji takovou skupinou jako jsou bisfosfonáty.

S vřelostí a péčí, endokrinolog Dilyara Lebedeva

Preparáty vitaminu D: typy, názvy a indikace pro použití

Preparáty vitaminu D se používají k prevenci a léčbě stavů způsobených jeho nedostatkem. Jsou dostupné ve formě tobolek nebo roztoků pro orální podání a mohou obsahovat aktivní i neaktivní metabolity. Volba léků je založena na účelu jeho použití, na přítomnosti průvodních onemocnění. Vitamín D je součástí mnoha komplexních doplňků pro děti i dospělé, stejně jako některé nástroje pro léčbu osteoporózy.

Vitamin D je látka rozpustná v tucích. Jeho předchůdci vstupují do lidského těla s jídlem a jsou produkováni v kůži působením ultrafialového záření na slunci. Pro realizaci biologických účinků je třeba postupné přeměny neaktivních forem na aktivní. Za prvé, kalcidiol se tvoří v játrech a pak v ledvinách, kalcitriolu (D-hormon), který je schopen vyvíjet fyziologický účinek.

Potraviny obsahují vitamín A ve formě ergokalciferolu (D2) a cholekalciferolu (D3), jehož velké množství se nachází v mléčných výrobcích - másle, sýr, mléko, smetana, vaječný žloutek, hovězí játra a houby. Jsou bohaté na různé druhy ryb - sleďů, sumců, lososů, sardinek, tuňáků. Pro prevenci D-deficience rybí olej je užitečný. V kůži vzniká pouze cholekalciferol.

Hlavním úkolem vitaminu je udržení rovnováhy fosforu a vápníku. Kalcitriol podporuje vstřebávání vápníku ve střevě a zabraňuje vyluhování stopového prvku z kostní tkáně. Ovlivňuje také další procesy v těle:

  • má imunomodulační účinek;
  • podílí se na obnově vlasů;
  • snižuje nadměrné buněčné dělení při kožních proliferativních onemocněních - psoriáze a dalších;
  • zabraňuje vzniku maligních neoplazmat;
  • zpomaluje progresi aterosklerózy a snižuje krevní tlak;
  • chrání před neurodegenerativními chorobami - Alzheimerovou chorobou, demencí;
  • přispívá k normálnímu průběhu těhotenství a vývoji dítěte.

V závislosti na věku osoby existuje určitá denní potřeba vitamínu. Zvyšuje se u žen během těhotenství au starších osob. Spotřeba D2 a D3 pro děti a dospělé:

Metabolity vitaminu D (25-hydroxycholekalciferol a 1,25 dihydroxycholekalciferol)

Stanovení koncentrace meziproduktů metabolismu vitamínu D v krvi, používaných k diagnostice a monitorování léčby nedostatku nebo nadbytku tohoto vitaminu v těle.

Na co se tato analýza používá?

  • Posoudit rovnováhu vitamínu D v těle;
  • sledovat léčbu pacientů s vitamínem D přípravky.

Kdy je naplánována studie?

  • S příznaky nedostatku vitamínu D u kojenců (křivice) a nedostatku vitamínu D u dospělých;
  • při sledování pacientů užívajících doplňky vitamínu D;
  • se symptomy intoxikace vitamínem D

Ruská synonyma

  • 25-hydroxyvitamin D, 25-hydroxyvitamin D3, calciferol;
  • 1,25-dihydroxyvitamin D, 1,25-dihydroxyvitamin D3, kalcitriol.

Anglická synonyma

  • 25-hydroxyvitamin D, 25 (OH) D, kalcidiol;
  • 1,25-dihydroxyvitamin D, 1,25 (OH) 2D, kalcitriol.

Výzkumná metoda

Vysoce výkonná kapalinová chromatografie.

Měrné jednotky

PG / ml (pikogram na mililitr), ng / ml (nanogram na mililitr).

Jaký biomateriál lze použít pro výzkum?

Jak se připravit na studium?

  • Vyloučit ze stravy alkohol jeden den před studiem.
  • Nejezte 8 hodin před studiem, můžete pít čistou nesycenou vodu.
  • Odstraňte fyzický a emocionální stres 30 minut před studiem.
  • Nekuřte 3 hodiny před studiem.

Obecné informace o studii

Vitamin D je jedním z vitamínů rozpustných v tucích, které jsou nezbytné pro udržení rovnováhy vápníku a fosforu v těle. Hraje vedoucí úlohu při tvorbě a mineralizaci kostní tkáně, stejně jako při udržování svalového tonusu. 90% vitamínu D se tvoří v kůži 7-dihydrocholesterolem pod vlivem ultrafialových paprsků (endogenní vitamin D) a pouze malá část z něj pochází z potravy. Jsou bohaté na žloutky a mastné ryby, stejně jako obohacené potraviny obsahující uměle vstřikovaný vitamin D (jogurt, mléko, pomerančový džus atd.).

Vitamin D je provitamin, získává schopnost vyvíjet různé fyziologické účinky pouze po určitých biochemických transformacích probíhajících postupně v játrech a ledvinách. Produkty jeho metabolismu jsou 25-hydroxyvitamin D (kalciferol) a 1,25-dihydroxyvitamin D (kalcitriol). Aktivní sloučeninou je kalcitriol, tj. Vitamin D.

Nadbytek i nedostatek vitamínu D nepříznivě ovlivňuje mnoho systémů a orgánů. Nejvýznamnějším příkladem nedostatku vitamínu D v dětství je křivice, která je nyní pozorována jen zřídka. V poslední době byla věnována větší pozornost nedostatku vitamínu D u dospělých, charakterizovaného asymptomatickým průběhem nebo nespecifickým klinickým obrazem nepohodlí v dolní části zad, pánevních kostí nebo dolních končetin, časté bolesti svalů a slabosti. Subklinický nedostatek vitaminu D postihuje 50–66% lidí na celém světě a toto číslo dosahuje 90% ve skupině žen starších 70 let. Byly získány zajímavé údaje o úloze nedostatku vitaminu D ve vývoji onemocnění kardiovaskulárního systému. Jeho nízká koncentrace je tedy spojena s vysokým krevním tlakem, glukózou v plazmě a indexem tělesné hmotnosti. Riziko kardiovaskulárních komplikací ve skupině hypertenzních pacientů s hladinou 25-hydroxyvitaminu D nižší než 15 ng / ml je o 62% vyšší ve srovnání s pacienty s normálním vitaminem D. Nízké hladiny 25-hydroxyvitaminu D u těhotných žen jsou spojeny se zvýšeným rizikem diabetu těhotné ženy, preeklampsie, retardace intrauterinního růstu a bakteriální vaginóza. Má se za to, že nedostatek vitamínu D hraje roli v patogenezi deprese a rakoviny tlustého střeva.

Pro zhodnocení rovnováhy vitamínu D v těle určete koncentraci jeho metabolických produktů. Je známo asi 50 metabolitů tohoto vitaminu, z nichž dva mají diagnostickou hodnotu. Nejpřesnějším ukazatelem hladiny vitamínu D je 25-hydroxycholekalciferol. Důvodem je skutečnost, že 25 (OH) D je charakterizován poměrně dlouhým poločasem (přibližně 3 týdny) ve srovnání s vitaminem D (přibližně 24 hodin) a 1,25-dihydroxyvitaminem D (4 hodiny). Úroveň 25 (OH) D odráží rychlost akumulace jak endogenního, tak exogenního vitaminu D. Navíc syntéza 25 (OH) D v játrech je převážně regulována substrátem, tj. Neaktivní formou vitaminu D, a je méně náchylná k humorálním účinkům. Pro srovnání: hladina 1,25-dihydroxyvitaminu D je významně ovlivněna paratyroidním hormonem, a proto je méně spolehlivým ukazatelem množství vitamínu D v těle. Takže s nedostatkem vitamínu D může být obsah 1,25 (OH) 2D zvýšen, normálně nebo snížen. Je třeba poznamenat, že v praxi se při studiu hladiny vitaminu D často určují oba indikátory.

Většina metabolitů vitamínu D v krvi se váže na albumin (10–20%) nebo na protein vázající vitamin D (80–90%). Komplex vitamínu D a transportního proteinu je schopen vázat se na specifické receptory a vstupovat do buňky, kde uvolněný vitamin D vykazuje aktivní vlastnosti. Pouze malá frakce (0,02-0,05% 25-hydroxyvitaminu D a 0,2-0,6% 1,25-dihydroxyvitaminu D) metabolitů vitamínu D je v krvi ve volném stavu. Koncentrace nebielkovinných metabolitů vitamínu D je udržována na poměrně stabilní úrovni i při onemocnění jater a poklesu produkce proteinu vázajícího vitamin D, a proto není dobrým indikátorem dynamiky vitamínu D v těle.

Je třeba poznamenat, že ve skutečnosti jsou jak 25 (OH) D, tak 1,25 (OH) 2D směsí metabolitů vitaminu D.2 a D3. Ve většině případů není v klinické praxi třeba oddělené stanovení 25 (OH) D2 a 25 (OH) D3 (stejně jako 1,25 (OH) 2D2 a 1,25 (OH) 2D3). Studie o koncentraci celkem 25 (OH) D a 1,25 (OH) 2D vám umožní získat všechny potřebné informace o stavu rovnováhy vitamínu D. Samostatné stanovení vitamínů D2 a D3 prováděné při posuzování dynamiky 25-hydroxyvitaminu D u pacientů užívajících přípravky vitaminu D2. Předpokládá se, že vitamin D2 méně účinně zvyšuje hladinu 25-hydroxyvitaminu D v krvi než D3. To je způsobeno tím, že 25-hydroxyvitamin D2 vyznačující se menší interakcí s proteinem vázajícím vitamín D, a proto je rychleji odstraňován z krevního oběhu.

Pro získání co nejúplnějších informací o stavu pacienta je analýza metabolitů vitamínu D doplněna stanovením koncentrace vápníku a fosforu, jakož i parathormonu a kalcitoninu.

Na co se používá výzkum?

  • Posoudit rovnováhu vitamínu D v těle;
  • sledovat léčbu pacientů s vitamínem D přípravky.

Kdy je naplánována studie?

  • S příznaky nedostatku vitamínu D u kojenců - křivice (svalová hypotonie, osteomalacie hrudníku, končetiny, kosti lebky, nadměrná osteogeneze, stejně jako pocení a přetrvávající červený dermografismus);
  • s příznaky nedostatku vitamínu D u dospělých (difuzní myalgie a svalová slabost, bolest v kostech pánve, bederní páteře, v dolních končetinách);
  • při sledování pacientů užívajících doplňky vitamínu D;
  • se symptomy intoxikace vitamínem D (bolest hlavy, kovová chuť, nevolnost, zvracení, akutní pankreatitida).

Co znamenají výsledky?

  • 1,25 dihydroxycholekalciferol: 16 - 65 pg / ml.
  • 25-hydroxycholekalciferol: 2,2 - 42,60 ng / ml.

Důvody pro zvýšení hladiny 25-hydroxycholekalciferolu:

Příčiny poklesu hladiny 25-hydroxycholekalciferolu:

  • nedostatek vitamínu D;
  • použití fenytoinu.

Důvody zvýšení 1,25-dihydroxycholekalciferolu:

  • hypervitaminóza D;
  • nedostatek vitamínu D;
  • hyperparatyroidismus;
  • sarkoidóza;
  • některé lymfomy;
  • vitamín D-rezistentní křivice typu 2;
  • alimentární nedostatek fosforu a vápníku.

Důvody pro snížení 1,25-dihydroxycholekalciferolu:

  • chronické selhání ledvin;
  • křivice rezistentní na vitamín D, typ 1;
  • různé formy hypofosfatemické rachitidy;
  • Fanconiho syndrom.

Co může ovlivnit výsledek?

  • Uplynulý čas od vystavení slunečnímu záření nebo užívání léků nebo potravin bohatých na vitamin D (pro 1,25-dihydroxycholekalciferol).

Důležité poznámky

  • Výsledky studie by měly být vyhodnoceny s přihlédnutím k dalším klinickým, laboratorním a instrumentálním údajům.

Doporučuje se také

Kdo studuje?

Pediatr, neurolog, praktický lékař.

Literatura

  • Zerwekh JE. Krevní biomarkery stavu vitaminu D. t Am J Clin Nutr. 2008 Apr; 87 (4): 1087S-91S.
  • Aghajafari F, Nagulesapillai T, Ronksley PE, Tough SC, O'Beirne M, Rabi DM. Asociace mezi mateřským sérem a novorozeneckými výsledky: systematický přehled a meta-analýza pozorovacích studií. BMJ. 2013 26. března; 346: f1169.
  • Bordelon P, Ghetu MV, Langan RC. Rozpoznání a léčba deficitu vitaminu D. Am Fam Lékař. 15. října 2009, 80 (8): 841-6.
  • Laboratorní testy a diagnostické postupy. Chernecky, V.J. Berger; 5. vydání. - Saunder Elsevier, 2008.

Vápník, vitamin D a jeho metabolity při léčbě osteoporózy spojené s dlouhodobým užíváním glukokortikoidů

O článku

Pro citaci: Ring J.D. Vápník, vitamín D a jeho metabolity při léčbě osteoporózy spojené s dlouhodobým užíváním glukokortikoidů // BC. 2002. №22. Str. 1022

Lékařská klinika Univerzity v Kolíně nad Rýnem, Německo

V současné době existuje několik léků, které mohou snížit negativní účinek glukokortikoidů (GC) na kosterní systém, zatímco současně méně než 10% pacientů užívajících GK dostalo adekvátní léčbu osteoporózy. Lékař předepisující HA po dlouhou dobu by měl stanovit strategii léčby osteoporózy u každého jednotlivého pacienta. Současně by měly být vzaty v úvahu následující parametry: počáteční hustota kostního minerálu (BMD), dávka HA potřebná k léčbě současného onemocnění, anamnéza bolesti zad a / nebo zlomeniny páteře, stejně jako věk a pohlaví pacienta.

Mezi léky používané k prevenci a léčbě osteoporózy, izolované léky s nízkou, střední a vysokou účinností. Účelem tohoto přehledu bylo zjistit úlohu vápníku, nativního vitamínu D a jeho aktivních metabolitů při prevenci a léčbě osteoporózy spojené s dlouhodobým užíváním HA (steroidní osteoporóza).

Pro pozitivní rovnováhu vápníku potřebujete určité množství vápníku z potravy. Vápník je nezbytný pro vývoj kostry a vrchol kostní hmoty u mladých lidí [1]. Snižuje fyziologické ztráty kostní tkáně u žen v menopauze a zlepšuje hustotu kostí ve stáří [2].

Vliv vápníku na úbytek kostní hmoty vyvolaný glukokortikoidy je malý. Je těžké posoudit účinek jednoduchého doplňování nedostatku vápníku, protože pacienti užívající GK se významně liší v množství vápníku a vitamínu D, které se užívá v potravinách, v úrovni vstřebávání vápníku ve střevě, v závislosti na věku, v metabolismu kostí.

V prospektivní nekontrolované studii u 13 pacientů s bronchiálním astmatem, kteří dostávali 15 mg prednisolonu denně, již o dva měsíce později, při současném užívání 1000 mg vápníku denně, bylo zjištěno významné snížení vylučování hydroxyprolinu močí [3]. Vápník může případně potlačit kostní resorpci, která se zvyšuje s mírným sekundárním hyperparatyreoidismem, který se vyskytuje na pozadí dlouhodobého podávání HA. Lze očekávat dlouhodobý pozitivní účinek vápníku na BMD, ale v této studii nebyl měřen.

Existují výsledky z několika prospektivních studií, kde byla měřena BMD a v kontrolní skupině byly podávány přípravky vápníku. V Savbrook c co. [4] například u 29 pacientů, kteří dostávali pouze 1000 mg vápníku, byla ztráta BMD v bederní páteři 4,3% a v krčku femuru 2,9% po jednom roce léčby. Ve dvou studiích prováděných po dobu 1 roku s osteoporózou spojenou s dlouhodobým podáváním glukokortikoidů byl etidronát podáván přerušovaně a kontrolní skupina dostávala placebo (4krát ročně po dobu 14 dnů) nebo vápník (500 mg denně po dobu 76 dnů). ). V první studii došlo ve skupině pacientů léčených etidronátem k mírnému zvýšení BMD a ke snížení hustoty minerálních kostí ve skupině pacientů, kteří dostávali vápník (v průměru 3,2% v lumbální páteři a 1,7% v krčku femuru). 5]. Ve druhé studii pacienti, kteří dostávali vápník, také zaznamenali pokles BMD o 2,8 a 2,6% v bederní páteři, resp. V krčku femuru [6].

Navzdory výsledkům studie, která potvrdila pokles kostní resorpce během příjmu vápníku [3], se domníváme, že užívání 500–1000 mg vápníku denně není schopno zabránit úbytku kostní hmoty během léčby HA.

Vápník v kombinaci s vitaminem D

V pilotní studii Hahna et al. [7,8] se steroidní osteoporózou byla použita kombinace vápníku s nativním vitaminem D nebo jeho 25-hydroxylovaného metabolitu. Po dvě desetiletí se věřilo, že tato kombinace je účinná při steroidní osteoporóze. V těchto studiích byla BMD měřená poloměrem významně vyšší u jedinců, kteří dostávali takovou léčbu než u neléčených pacientů. Dávka cholekalciferolu byla v první studii poměrně vysoká a činila 50 000 IU 3krát týdně [7]. Ve druhé studii dostávali pacienti 40–100 µg 25 - hydroxyvitaminu D [8]. V každé z těchto prací byla pacientům předepsána dávka 500 mg vápníku denně.

V dalších studiích používajících různé dávky vápníku v kombinaci s vitaminem D nebyl pozitivní účinek této kombinace na osteoporózu potvrzen [9–12]. Mezi skupinou pacientů, kteří dostávali vápník v kombinaci s vitaminem D a kontrolní skupinou, bylo jen mírné zvýšení BMD nebo mírný rozdíl v hustotě kostí. V různých studiích užívajících 500 mg vápníku a 400 IU vitamínu D jako „placeba“ nebyly zjištěny ani statisticky významné rozdíly v BMD.

Tříletá, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie, ve které 62 pacientů, kteří byli v době, kdy byla léčena steroidy po dobu 1 měsíce, považována za nejvýznamnější z těchto prací. Polovina z nich dostala 50 000 IU vitaminu D týdně v kombinaci s 1000 mg vápníku denně, druhá polovina brala placebo. Dynamika IPC bederní páteře u pacientů těchto dvou skupin je uvedena v tabulce 1.

Autoři se domnívají, že podávání vápníku v kombinaci s vitamínem D může zabránit úbytku kostní hmoty na samém počátku léčby HA a je neúčinné při léčbě již vyvinuté steroidní osteoporózy [16]. Předpokládá se, že mírný účinek vápníku v kombinaci s vitamínem D během prvního roku léčby je pozorován u lidí s nedostatkem vitaminu D. Pomocí metaanalýzy jedenácti studií bylo vyvozeno, že kombinace vápníku s vitamínem D je účinnější při léčbě steroidní osteoporózy než u pacientů s diabetem. podávání samotného vápníku nebo při absenci terapie [17]. Problém je v tom, že tato metaanalýza byla prováděna na 11 studiích, z toho šest pacientů dostalo nativní vitamin D a pět jeho aktivních metabolitů.

V současné době tedy neexistuje jednoznačný důkaz, že nativní vitamin D (i při poměrně vysokých dávkách 50 000 IU týdně nebo 7143 IU denně) v kombinaci s 500–1000 mg elementárního vápníku může zabránit úbytku kostní hmoty na začátku léčby HA nebo významně zvyšují BMD u lidí se steroidní osteoporózou [18]. Navíc neexistuje žádný zjevný důkaz, že jaterní metabolit 25 - hydroxyvitamin D má jakékoli výhody oproti nativnímu vitaminu D.

Aktivní metabolity vitaminu D

Kalcidiol (25 - hydroxyvitamin D) je hydroxylován v ledvinách v poloze 1 a přeměněn na 1,25 - dihydroxyvitamin D (kalcitriol), nejaktivnější metabolit, který lze považovat za hormon. Alfacalcidol je prekurzor, prekurzor kalcitriolu, který se mění v kalcitriol, procházející játry. To znamená, že po perorálním podání nemůže alfacalcidol (na rozdíl od kalcitriolu) okamžitě kontaktovat receptory ve střevě, působí pomaleji, což snižuje riziko hyperkalcémie. Při osteoporóze je průměrná terapeutická dávka kalcitriolu 0,5 µg denně, alfacalcidol - 1,0 µg denně.

Možnost použití metabolitů vitaminu D

Aktivní metabolity vitamínu D ovlivňují dva hlavní vazby mechanismu vývoje steroidní osteoporózy. Za prvé, zvyšují vstřebávání vápníku ve střevě. Ve studii s 20 pacienty s revmatoidní artritidou, kteří dostávali 5–15 mg prednisolonu denně, byla měřena absorpce vápníku ve střevě před a po léčbě alfacalcidolem nebo kalcitriolem [19]. Oba aktivní metabolity způsobily významné zvýšení absorpce vápníku ve střevě a vylučování tohoto prvku v moči. Zvýšená absorpce vápníku ve střevě vedla ke snížení sekundární hyperparatyreózy a normalizaci kostní resorpce [20]. Za druhé, aktivní metabolity vitaminu D aktivované la - hydroxyly mají přímý stimulační účinek na osteoblasty [21]. Na lidských buňkách podobných osteoblastům byly detekovány specifické vysoce citlivé receptory pro 1,25-hydroxyvitamin D. V souladu s předpokládaným anabolickým účinkem aktivních D-metabolitů mají prednison a kalcitriol opačný účinek na hladiny sérového osteokalcinu.

Možnost použití metabolitů vitaminu D je tedy následující:

1. Aktivní metabolity vitamínu D mají antiresorpční účinek, snižují metabolismus kostí a úbytek kostní hmoty u pacientů užívajících GK.

2. Aktivní metabolity vitamínu D stimulují osteoblasty, které do jisté míry mohou snížit katabolický účinek HA na kostní systém.

3. Alfacalcidol a kalcitriol mají také protizánětlivé a imunomodulační vlastnosti, což je činí důležitými při léčbě pacientů, kteří dostávají HA.

Zkušenosti s kalcitriolem v klinické praxi

První dvojitě zaslepená, randomizovaná studie účinnosti kalcitriolu u 23 pacientů s revmatismem byla provedena v roce 1984. Tito pacienti dostávali 0,4 μg kalcitriolu v kombinaci s 500 mg vápníku denně, kontrolní skupina dostala pouze vápník. Během 18 měsíců sledování nebyly zjištěny statisticky významné rozdíly v BMD mezi skupinami diafýzy nebo radiální kostní metafýzy [24]. Možná to bylo způsobeno tím, že BMD byla měřena v kortikální vrstvě poloměru a pacienti dostávali poměrně nízkou dávku kalcitriolu.

Další rozsáhlou studii účinnosti kalcitriolu v steroidní osteoporóze provedl Sambrook et al. [4] u 92 pacientů s revmatoidní artritidou. Průměrná denní dávka kalcitriolu v této studii byla 0,6 μg, léčivo bylo podáváno v kombinaci s 1000 mg vápníku. Po 1 roce léčby byla u pacientů měřena BMD bederní páteře. U jedinců, kteří užívali kalcitriol v kombinaci s vápníkem, se stav kostní tkáně významně zlepšil ve srovnání s kontrolní skupinou, která dostala pouze vápník. Při použití kalcitriolu v kombinaci s kalcitoninem nedošlo ve srovnání s použitím samotného kalcitriolu k žádným významným změnám.

V otevřené, nekontrolované dvouleté studii u 90 pacientů s transplantovanými játry, kteří byli léčeni HA a jinou imunosupresivní terapií, vedlo podávání 0,5 μg kalcitriolu v kombinaci s 500 mg vápníku k mírnému zvýšení BMD bederní páteře a kyčle [25]. Snížení úbytku kostní hmoty během podávání 0,50 - 0,75 μg kalcitriolu bylo také zjištěno u 58 pacientů po transplantaci srdce nebo plic [26].

Zkušenosti s používáním alfacalcidolu v klinické praxi

Ve většině zemí se kalcitriol používá k prevenci a léčbě renální osteodystrofie, zatímco alfacalcidol se používá k léčbě osteoporózy. Alfacalcidol byl ve většině studií používán k léčbě steroidní osteoporózy od roku 1980 [27–32] u pacientů s bronchiálním astmatem, systémovým lupus erythematosus, po transplantaci ledvin nebo srdce. Na IPC měl pozitivní vliv. Tyto studie však neposkytly jasný rozdíl v použití alfakalcidolu: když byl předepsán k prevenci úbytku kostní hmoty na samém počátku podání HA a když byl již použit pro léčbu steroidní osteoporózy. V prospektivní studii 41 pacientů s různými komorbiditami (revmatoidní artritidou, systémovým lupus erythematosus, bronchiálním astmatem), kterým byl předepsán alfakalcidol v dávce 0,25–1,0 µg v kombinaci s vápníkem, bylo po jednom roce od zahájení léčby zjištěno, že ztráta minerálů kostní denzita v bederní páteři byla 4,4% u pacientů užívajících vápník a pouze 0,5% ve skupině s alfacalcidolem.

Nedávno byly publikovány výsledky rozsáhlé prospektivní placebem kontrolované studie, jejímž cílem bylo zhodnotit účinnost alfacalcidolu při prevenci úbytku kostní hmoty při podávání vysokých dávek HA [34]. Studie zahrnovala 145 pacientů, kteří dostávali HA v počáteční dávce vyšší než 30 mg denně po dobu nejvýše 15 dnů před začátkem studie. 24 měsíců před zahájením léčby steroidy byli tito pacienti rozděleni do skupin, z nichž jedna měla dostávat alfacalcidol v dávce 1 mg a druhá - placebo po dobu 12 měsíců. Pacienti v obou skupinách dostávali 405 mg elementárního vápníku denně. Průměrný věk pacientů byl 57 let, podíl mužů: žen byl 39: 61%. Průměrná dávka prednizonu byla 46,6 a 43,6 mg / den ve dvou skupinách. Ze 107 pacientů zařazených do studie bylo pouze sedmdesát jedna (38 pacientů, kteří užívali alfakalcidol a 33 pacientů, kteří dostávali placebo), kteří podstoupili studie na lumbální BMD na výchozích hodnotách ve 3, 6 a 12 měsících. Po 6 měsících se BMD snížila o 2,11% ve skupině s alfacalcidolem ao 4% ve skupině s placebem. Obrázek 1 ukazuje dynamiku IPC bederní páteře 12 měsíců po zahájení léčby.

Obr. 1. Dynamika IPC bederní páteře po léčbě alfacalcidolem nebo placebem u pacientů, kteří dostávali dlouhodobě vysoké dávky HA t

Navzdory vysoké počáteční dávce prednisolonu zabrání užívání 1 µg alfacalcidolu v kombinaci s vápníkem po dobu 1 roku úbytku kostní hmoty. Autoři dospěli k závěru, že alfakalcidol je účinným a bezpečným prostředkem k prevenci úbytku kostní hmoty v lumbální páteři způsobené užíváním glukokortikoidů. Při dlouhodobém podávání alfacalcidolu nejsou žádné závažné vedlejší účinky, například hyperkalciurie.

Srovnání nativního vitamínu D a aktivního metabolitu vitaminu D

Dřívější diskuse se často konaly o tom, co by mělo být použito u pacientů s normální funkcí ledvin: drahých aktivních metabolitů vitamínu D nebo levného nativního vitamínu D. Nativní vitamin D je indikován pro osoby s nedostatkem tohoto vitaminu. Zvláště efektivní je jeho využití v populaci starých lidí. Kompenzace nedostatku vitamínu D není léčba, ale dietní doporučení. Při orálním požití nativního vitamínu D hladina kalcitriolu nikdy nepřekročí horní hranici normálu, protože přeměna 25 - OH - vitaminu D v ledvinách na aktivní hormon 1.25– (OH)2–Vitamin D je regulován mechanismem negativní zpětné vazby. To znamená, že pokud pacient nemá nedostatek vitaminu D, může být jeho účinek dosažen pouze s použitím aktivních metabolitů vitaminu D.

Francis et al. [36] studovali účinek 0,5 μg alfacalcidolu a 500–1000 IU vitaminu D2 na absorpci vápníku ve střevech a na přestavbu kostí u 49 postmenopauzálních žen trpících osteoporózou (průměrný věk 69 let). Po 3 měsících léčby alfacalcidolem bylo pozorováno zvýšení frakční absorpce 45 Ca (p 16.11.2002 Bolesti zad a jejich léčba přípravkem Mydocalm).

Metabolity vitamínu D: úloha v diagnostice a terapii patologií závislých na vitaminu D. t

Shrnutí Většina studií o vztahu mezi vitamínem D a chorobami zkoumá asociace pouze jednoho z metabolitů vitamínu D-25-hydroxyvitaminu D3 (25 (OH) D3). Nicméně, potenciální účinky hladin jiných metabolitů vitamínu D zůstávají mimo zaměření většiny výzkumníků. Příspěvek se zabývá biotransformací cholekalciferolu, možnými chybami při hodnocení deficitu D (asociovaného s vlastnostmi určitých metabolitů vitamínu D).3), základní biologické role metabolitů vitamínu D. t3 a vyhlídky na využití odhadů metabolitů vitaminu D3 pro klinickou diagnózu.

Klíčová slova: metabolity vitamínu D, diagnostika hypovitaminózy D, akvadetrim

Metabolity vitaminu D: úloha patologií závislých na vitaminu D

Gromova O.A. 1, Torshin I.Yu. 2, GiLeLs A.V. 1, Grishina T.R. 1, TomiLova I.K. 1

1 - FSBEI HE IvSMA ruština, Ivanovo

2 - FSBEI HE Moskevský institut fyziky a technologie (Státní univerzita), Dolgoprudny

Abstrakt. Většina D-25-hydroxyvitaminu D3 (25 (OH) D3). Metabolity tak zůstávají mezi většinou výzkumníků. V tomto článku analyzujeme biotechnologie cholekalciferolu.3, základní biologickou úlohu vitamínu D3, pro vitamín D3 hladin metabolitů pro klinickou diagnostiku.

Klíčová slova: metabolity vitamínu D, diagnostika hypovitaminózy D, solubilizace vitamínu D

Odpovídající autor:

Gromova Olga Alekseevna - lékařka lékařských věd, profesorka Ústavu farmakologie a klinické farmakologie, FSBEI HE 153012, Ivanovo, Sheremetevsky Ave., 8; tel. +7 (4932) 41-65-25; e-mail: [email protected]

Úvod

V uplynulém desetiletí bylo prokázáno, že k prevenci mnoha dalších patologických stavů je nezbytná dostatečná péče o tělo s vitamínem D, kromě udržení zdravé kostní a svalové tkáně [1]. V důsledku toho dochází k prudkému nárůstu počtu krevních testů na vitamín D. Spravidla se zjišťují sérové ​​hladiny 25-hydroxyvitaminu D, aby se vyhodnotil stav pacienta s použitím vitaminu D.

Dosud bylo zavedeno více než 50 metabolitů vitamínu D. Nicméně pouze dva metabolity vitamínu D3 - konkrétně 25-hydroxy-vitamín D3 („25 (OH) D3“ nebo jednoduše „25 (OH) D“) a 1,25- dihydroxyvitamin D3 ("1.25 (OH) 2D3" nebo "1.25 (OH) 2D") získal největší pozornost výzkumníků [2]. Převážná většina epidemiologických a klinických studií je navíc omezena na měření pouze jednoho metabolitu - 25 (OH) D. Proto chybí velmi zajímavé a důležité asociace zdravotních indikátorů s koncentracemi dalších metabolitů vitamínu D [3].

Tradice studia pouze jednoho metabolitu, 25 (OH) D, souvisí se skutečností, že tento metabolit je nejzřetelněji spojen s ukazateli zdraví kostí. Například analýza asociace hladin vitaminu D v séru s hustotou minerálů v kostech (BMD) ukázala, že pouze 25 (OH) D bylo spojeno s vyšším BMD (p = 0,054, n = 1773, 18-50 let). Tento ukazatel je velmi informativní: rozdíl v BMD mezi podskupinami pacientů s 25 (OH) D 30 ng / ml byl-8,1 g / cm3 (95% CI -15-1,4) [4].

Dalším důvodem pro použití 25 (OH) D koncentrací jako jediného biochemického markeru stavu vitaminu D je to, že užívání doplňků vitamínu D ve vyšší míře zvyšuje hladiny 25 (OH) D. Ve skupině dětí (n = 323) byly studovány například dávky závislé na užívání léků založených na různých metabolitech vitamínu D na metabolismu vitaminu D a absorpci vápníku. Děti byly náhodně rozděleny do skupin - placebo nebo 400, 1 000, 2 000 a 4 000 IU / den vitaminu D po dobu 12 týdnů. Všechny skupiny užívající vitamín D vykazovaly výrazné zvýšení koncentrace 25 (OH) D (například +76 nmol / l pro 4000 IU / den), zatímco změny, například koncentrace 1,25 (OH) 2D3 v krev nebyla spolehlivá (p> 0,05) [5].

Informace o hladinách jiných metabolitů však mají jak základní, tak klinický význam. Zejména metabolity vitaminu D, jako je 1.24R, 25 (OH) 3D3, 1.25S, 26 (OH) 3D3, 1.25 (OH) 3D3, stimulují adsorpci vápníku kostní tkání a jsou charakterizovány synergickým anti-rotickým účinkem [6]. Zdůrazňujeme, že se jedná o metabolity cholekalciferolu, které přispívají k absorpci vápníku, a nikoli vitamínu D3 samotného. Významný vliv na zvýšení absorpce vápníku, například z kalcitriolu 1,25 (OH) 2D, byl pozorován dokonce i při nejnižší dávce (0,5 μg / den), zatímco účinek užívání vitaminu D3 byl pozorován pouze při nejvyšší dávce (50 mg / kg). 000 IU / den) a byla zprostředkována biotransformací D3 v 25 (OH) D3 [7]. Poměr koncentrací různých metabolitů vitamínu D je velmi slibným diagnostickým nástrojem [3].

Příspěvek prezentuje výsledky systematické analýzy základních a klinických studií metabolitů vitamínu D. Biotransformace cholekalciferolu je důsledně zvažována, což vede k tvorbě metabolitů vitamínu D, vztahu mezi hladinami různých metabolitů vitamínu D a chybami v hodnocení deficitu vitamínu D. t používat měřené hladiny metabolitů vitaminu D3 jako pomocného diagnostického nástroje vání.

O biotransformacích a farmakokinetice cholekalciferolu

Hlavní metabolické dráhy derivátů vitaminu D3 jsou uvedeny na Obr. 1. Kaskáda biotransformací metabolitů vitamínu D je poměrně komplikovaná. Například CYP11A1 může hydroxylovat (tj. Navázat skupinu -OH) cholekalciferolu na atom uhlíku v polohách 17, 20, 22 a 23 steroidního jádra za vzniku více než 10 metabolitů, včetně 20 (OH) D3, 20 23 (OH) 2D3, 20,22 (OH) 2D3, 17,20 (OH) 2D3 atd. Výsledné metabolity (zejména 20 (OH) D3) mají protizánětlivý účinek inhibicí syntézy a sekrece TNF a IL-6, také zvyšující se hladiny protizánětlivého cytokinu IL-10. Současně CYP11A1 nepůsobí na 25 (OH) D3 - hlavní formu vitaminu v krvi [8].

Nejvíce studovanou a zásadně důležitou cestou biotransformace cholekalciferolu požívaného s jídlem je postupná přeměna vitamínu D3 na 25 (OH) D3 a pak na „biologicky aktivní“ kalcitriol 1.25 (OH) 2D3 (Obr. 2). V tomto procesu enzym CYP2R1 v játrech konvertuje vitamin D3 na 25 (OH) D3, který je nesen krevním oběhem do ledvin, kde enzym CYP27B1 transformuje 25 (OH) D3 na 1,25 (OH) 2D3.

Kalcitriol (1,25-dihydroxyvitamin D), aktivní forma vitamínu D, je jedním z vysoce aktivních steroidních hormonů a při provádění daného biologického účinku podléhá degradaci. Gen CYP24A1 je indukován hladinami 1,25 (OH) 2D3 a podobným enzymem syntetizovaným, když je gen aktivován, provádí reakční řetězec k získání nejméně aktivní formy vitaminu, kyseliny kalcitroové (obr. 3). Podobný soubor reakcí nastane během biodegradace 25 (OH) D3 pod kontrolou enzymu CYP24A1 tvorbou 24,25-dihydroxyvitaminu; 24.25 (OH) 2D3 je tvořen z 25 (OH) D3 pod kontrolou enzymu P450cc24 (25-hydroxyvitamin ^ 3-24 hydroxyláza) [9].

Ačkoli metabolity jako 25 (OH) D3, 1,24R, 25 (OH) 3D3, 1,23S, 25 (OH) 3D3, jsou charakterizovány sníženou afinitou k receptoru (ve srovnání s 1,25 (OH) 2D3) VDR však aktivují receptor VDR v závislosti na dávce. Tento účinek je pozorován i u „neaktivní“ kyseliny kalcitroové [10]. Kyselina kalcitroová (která je považována za „neaktivní“ metabolit a produkt konečné degradace vitamínu D) při dostatečně vysokých koncentracích (IC50–2,3 ± 0,4 µm / l) může aktivovat transkripci zprostředkovanou VDR. Kyselina kalcitroová může být navíc jednou ze zprostředkujících molekul, které poskytují protektivní vlastnosti vitamínu D proti rakovině tlustého střeva [11].

Proto by v souladu s moderními vědeckými údaji neměla být ani kyselina kalcitroová nazývána „neaktivním“ metabolitem vitamínu D. Toto zjištění platí pro všechny metabolity vitamínu D. Různé metabolity vitamínu D a jejich chemické modifikace se liší ve farmakologických účincích [12]:

• cholecalciferol nebo kalcifediol se používají u pacientů s normální funkcí ledvin k nápravě nedostatku vitamínu D;

• kalcitriol (1,25 (OH) 2D3) má nejsilnější hyperkalcemický účinek, včetně pacientů s renální insuficiencí, a významně inhibuje aktivitu příštítných tělísek (sekrece PTH);

• 3-epicalcitriol (3-epi-1,25 (OH) 2D3) - silný inhibitor sekrece PTH se sníženým hyperkalcemickým účinkem;

• Alfacalcidol (1- (OH) D3) je předepsán k léčbě osteoporózy a pacientů s renální dysfunkcí k léčbě hyperparatyreózy.

Všimněte si, že stereotyp pojmenování kalcitriolu jako jediné „aktivní“ formy vitamínu D se formoval v první polovině dvacátého století a znamená „aktivitu“ hyperkalcemického účinku pouze vitaminu D. Ve skutečnosti 1,25-dihydroxyvitamin D3 ve srovnání s jinými endogenními metabolity vitamínů D, nejvíce aktivuje receptory vitamínu D [13]. Hladiny 1,25 (OH) 2D3 v krvi jsou však v určitém smyslu „nízkým informativním“ markerem nedostatku vitaminu D3, protože podle četných klinických a epidemiologických studií nejsou nižší hladiny 25 (OH) D3 korelují s nižšími hladinami 1,25 (OH) 2D3 as projevy deficitu vitaminu D (n = 3,661) [14].

Nedostatek korelace je způsoben základními fyziologickými důvody. Za prvé, koncentrace 25 (OH) D3 je o několik řádů vyšší než koncentrace 1,25 (OH) 2D3. Proto i při velmi nízkých hladinách 25 (OH) D3 v krvi umožňuje dostupné množství 25 (OH) D3 udržovat koncentraci 1,25 (OH) 2D3 na požadované úrovni.

Za druhé, 1,25 (OH) 2D3 je vysoce aktivní steroidní hormon a jeho hladiny jsou přísně regulovány fyziologickými systémy těla. Konkrétně, jak je uvedeno výše, s přebytkem 1,25 (OH) 2D3 je aktivována exprese genu 24-hydroxylázy CYP24A1, což vede k degradaci molekuly 1,25 (OH) 2D3.

Pevná regulace hladin 1,25 (OH) 2D3 je charakteristickým fyziologickým rysem tohoto metabolitu u lidí i zvířat žijících ve velmi odlišných geografických oblastech, bez ohledu na insolaci. Například koncentrace více než 10 různých molekul metabolomu v séru (včetně metabolitů vitamínu D) byly měřeny u 12 druhů volně žijících koček, včetně stepního rysa (Felis caracal), geparda (Acinonyx Jubatus), pumy (Felis Concolor), kočky rybka obecná (Felis viverrinus), leopard (Panthera Pardus), lev (Panthera leo), ocelot (Felis Pardalis), manul (Felis manul), kočka duna (Felis sergarita), serval (Felis serval), leopard (Panthera lefan) a tygr (Panthera tigris). Analýza krevních vzorků pro celkový cholesterol, triacylglyceridy, HDL-C a LDL-cholesterol, 25 (OH) D a 1,25 (OH) 2D, retinoidy, tokoferoly a karotenoidy ukázala významné interspecifické rozdíly v hladinách všech metabolitů kromě 1,25. (OH) 2D [15]. Je třeba poznamenat, že hladiny kalcitriolu stanovené v kočce (30-130 pmol / l) stanovené v této studii jsou plně v souladu s lidskými standardy kalcitriolu (42-169 pmol / l).

Chronické selhání ledvin je charakterizováno výrazným snížením biosyntézy kalcitriolu 1,25 (OH) 2D3 z 25 (OH) D3. Na druhé straně je známo, že biologická aktivita kalcitriolu se snižuje s uremií, a to jak v důsledku snížení exprese receptorů vitamínu D, tak v důsledku narušení interakce receptorů vitamínu D s DNA v důsledku nadbytku močoviny a kyseliny močové v urémii [16]. Proto je zdravotní stav ledvin u konkrétního pacienta jedním z nejdůležitějších faktorů určujících reakci pacientů na léčbu cholekalciferolem.

U různých pacientů má příjem vitamínu D za následek odlišnou hladinu odpovědi na sérové ​​hladiny 25 (OH) D. Tato variabilita odráží, kromě stavu ledvin, rozdíly v intenzitě procesů absorpce vitamínu D (hladiny cholekalciferolu) a degradace vitamínu D (hladiny 24,25 (OH) 2D, kyseliny kalcitroové atd.). Navzdory těmto zjevným rozdílům ve farmakokinetické odpovědi na přípravky vitaminu D prakticky všechny klinické studie a doporučení odborníků naznačují podávání fixních dávek vitaminu D všem pacientům [17].

Je také důležité poznamenat, že stanovení hladin různých metabolitů vitamínu D umožňuje zjistit různé aspekty farmakokinetické odpovědi organismu na příjem vitamínu. Například ve skupině žen s marginálním nedostatkem vitaminu D (n = 91, 25 (OH) D 70 pmol / l byl hemoglobin nižší o 13 g / l (RR - 3,6, 95% CI - 2,3-5, Riziko anémie bylo vyšší u pacientů s kombinovaným nedostatkem metabolitů 25 (OH) D a 1,25 (OH) 2D (RR - 5,1, 95% CI - 2,7–9,8).

U pacientů s anémií vykazovala chronická ledvinová patologie nejvyšší prevalenci deficitu metabolitů 25 (OH) D a 1,25 (OH) 2D [21] (Obr. 9).

Hladiny metabolitů vitamínu D jsou spojeny s rizikem anémie u pacientů, kteří se připravují na bypass s koronárními tepnami (n = 3 615). Je známa i subklinická forma předoperační anémie (hemoglobin -> 20 ng / ml (p> 70 pmol / l (p


Následující Článek
Můžu pít alkohol s diabetem, kolik a kolik?